不圆 西风 发自 凹非寺
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一张脑图，就能看出你老得快不快！
有些人虽已步入耄耋之年，思维却依然敏捷，步伐轻盈如飞，而有些人即便年轻，记忆力却已开始衰退——请不要责怪他们——这表明实际年龄并不完全等同于衰老程度。
近期，Nature子刊发表的一项研究不再依据你的身份证上的实际年龄，转而关注“脑年龄”这一指标。
研究团队提出了一种名为DunedinPACNI的新指标，该指标数值的提升意味着个体可能面临大脑反应迟缓、记忆力显著下降的风险，甚至可能导致脑部萎缩和痴呆症的发生。
经过多角度的实验验证，该团队确认了DunedinPACNI的显著功效。
哈佛医学院的计算生物学家Mahdi Moqri评价道：
目前，DunedinPACNI算法已对外公布源代码，研究人员得以利用自家的MRI数据生成相应的评分。
此方法或许能助力大家更有效地监测个人健康状况，并据此合理调整生活模式。
衰老速度是怎么算出来的？
这项最新研究建立在著名的Dunedin研究之上。
Dunedin研究对1972年4月1日至1973年3月31日出生的1037人进行了生活轨迹的长期追踪。研究人员每隔数年便会对参与者进行一系列的健康检查，包括测量血压、体重指数、血糖、胆固醇以及肺肾功能等关键指标。此外，他们还会记录牙龈萎缩和蛀牙等口腔健康问题。
最新的研究通过运用这些参与者在26岁、32岁、38岁以及45岁这四个不同时间节点所接受的多达19项关于多系统生理衰老的生物标志物的反复测量数据，对这些生物标记物在长达二十年的时间内所呈现的平均下降趋势进行了计算。
因此，这一关于生物衰老的理论观念被转化为一个明确的衡量标准，称之为“衰老速度”（Pace of Aging）。
如图a所示，横坐标代表年龄，纵坐标则展示了生物标志物的平均得分，共同描绘了这些指标随年龄增长而显现的下降走势。图中以三条不同斜率的虚线分别代表三种衰老速度：其中，“慢”线表示衰退较为平缓，“平均”线代表中等程度衰退，“快”线则指示快速衰退。
图b通过不同颜色的深浅变化，描绘了Dunedin研究样本在45岁这一年龄段的“衰老速度”分布情况，其中红色区域表示那些衰老速度较快的个体，而蓝色区域则代表那些衰老速度较慢的人群，这样的呈现方式使得人们可以直观地观察到群体中个体间衰老速度的差异。
在此基础之上，研究团队对弹性网络（ElasticNet）回归模型进行了进一步的训练，旨在预测纵向衰老的速度，并最终成功构建了DunedinPACNI这一新型的生物标记物。
在详细审视建模的步骤中，研究者首先从Dunedin研究项目中选取了860名参与者在45岁时的T1加权脑部核磁共振成像（MRI）数据，接着运用了FreeSurfer等专业的影像分析工具，从中提取了315项结构性的脑部特征数据，这些特征涵盖了大脑皮层的厚度、表面积、灰质的体积、灰白质的信号强度比以及脑室的体积等多个方面。
随后，他们选择了弹性网络回归这一建模策略（该策略不仅能够有效处理高维数据，还具备自动筛选关键特征和防止模型过拟合的能力），并运用十折交叉验证技术，持续对模型参数进行精细调整。
经过对315个原始脑部指标的严格筛选，我们确定了其中99个对预测生理衰老速度具有显著贡献的结构性特征，并将这些特征及其加权系数正式纳入DunedinPACNI模型的最终版本中。
该团队通过划分大量的训练集与验证集，不断对模型在样本内部及外部的预测精度进行验证和测试。
经过训练，DunedinPACNI得以借助一次T1脑部磁共振成像扫描，运用其内部的回归加权算法，计算出个体相对的生物衰老速度，从而实现了从“脑部结构影像”向“整体纵向生物衰老速度”的预测转换。
多维度验证方法有效
为了检验DunedinPACNI的可靠性，研究人员对DunedinPACNI的评分进行了分析，并将其与Dunedin研究数据集中记录的纵向衰老速度进行了关联研究。
研究结果表明，DunedinPACNI与个体衰老速度在样本内部的相关性达到了0.60，而通过交叉验证分析得出的平均相关性为0.42，这一预测的准确性与当前新型表观遗传衰老生物标志物的表现基本相当。
在所测量的15个指标中，DunedinPACNI的影响系数有12个位于纵向衰老速度的95%置信区间之内，这一发现揭示了DunedinPACNI与纵向衰老速度之间存在着密切的内在联系。
在Dunedin研究中，将指标与衰老的表型相联系，发现DunedinPACNI评分较高的个体，其平衡能力较差，行走速度较慢，下肢与上肢力量较弱，协调性亦较差；同时，他们的健康状况不佳，身体受限情况较多；在认知功能测试中的表现不佳；经历了较显著的童年至成年期认知能力下降；且外观上显得更为年长。
这些数据均显示出，DunedinPACNI对Dunedin研究数据集中记录的纵向衰老进程进行了精确的评估。
运用Haufe变换方法，通过分析不同脑区指标与衰老进程的相关性，从而评估特征的重要性得分；从神经生物学的视角出发，DunedinPACNI评分与大脑皮层变薄、水分含量减少、脑室扩张等衰老的典型特征密切相关。
这些结构特点既与大脑正常衰老在MRI上的表现相吻合，又与神经退行性疾病的影像学特征有所交叉，从而说明DunedinPACNI评分体系至少在一定程度上揭示了大脑衰老的典型模式。
此外，通过运用HCP测试对重测MRI数据（样本量n=45）进行评估，我们揭示了DunedinPACNI的重测信度具有极高的可靠性（一致性信度系数ICC=0.94，95%置信区间为0.89至0.97）。
经过确认了内部有效性以及重复测试的可靠性，研究者们进而尝试探究DunedinPACNI是否能在新的数据集中得以应用，以识别与老化相关的各种现象。
在ADNI和UKB项目中，对DunedinPACNI评分与认知障碍以及认知功能之间的关联性进行了检验。
研究结果显示，在ADNI项目中，那些DunedinPACNI评分较高的参与者，在痴呆症筛查的心理状态评估、记忆力检测、心理运动速度测试以及执行功能评估等方面，均显现出较为明显的功能障碍（见上图a部分）；同样地，在UKB研究中，这些评分较高的参与者，在执行功能和心理运动速度测试方面的表现也相对较差（见上图b部分）。
随后，我们进行试验以探究DunedinPACNI在ADNI项目中是否能够将正常认知功能与临床受损的认知功能进行有效区分。
研究结果表明，轻度认知障碍患者的DunedinPACNI评分较认知正常患者有所上升；而痴呆症患者的DunedinPACNI评分则比轻度认知障碍患者和认知正常患者都要高。
为了进一步核实DunedinPACNI在预测认知健康人群未来认知能力下降方面的有效性，研究人员对ADNI项目中624位在首次扫描时认知功能保持正常的受试者进行了长期跟踪调查，发现其中112名受试者在长达16年的观察期间出现了轻度认知障碍或痴呆的症状。
研究数据表明，那些在DunedinPACNI评分基准线较高的CN参与者，其发展为MCI或痴呆的可能性更大，且这种转变发生的时间也更早（相对风险比为1.49，统计显著性为P=0.005，置信区间为1.12至1.97），这表明在基线评分中位于前10%的个体，相较于评分平均水平的人群，其患上MCI或痴呆的风险提高了61%。
在701名首次扫描时被诊断为轻度认知障碍的参与者群体中，进行了相应的分析研究，结果显示，在这部分人群中，有271名在随后的随访过程中病情恶化，最终发展成了痴呆。
研究数据同样揭示，那些Dunedin PACNI评分基准值较高的MCI患者，其发展为痴呆的风险显著增加（相对风险为1.44，统计显著性水平为P）。
上述研究发现，DunedinPACNI在预测个体未来可能出现的认知能力下降和痴呆症状方面展现出一定的可靠性。
DunedinPACNI作为衡量个体衰老速度的参考标准，理应展现出大脑衰老进程的连续变化。
对ADNI队列中的1302名成员和UKB队列中的4601名成员的海马体萎缩进程进行了深入研究。研究发现，在DunedinPACNI评分较高的参与者中，无论是ADNI还是UKB队列，海马体的萎缩速度都显著加快。这一发现即便在考虑了APOE ε4等位基因数量这一因素后，依然保持不变。
DunedinPACNI评分能够有效预测海马体加速萎缩的趋势。
DunedinPACNI作为一项基于多个生物标志物纵向分析得出的衰老指标，理应全面反映所有器官系统健康状况的下滑趋势，而不仅仅是大脑功能的衰退。
为了证实这一猜想，研究团队运用UKB工具，将DunedinPACNI评分与一系列指标相联系，包括评估虚弱程度、主观的整体健康状况、与年龄增长相关的慢性病新增情况，以及总的死亡率等。
研究结果表明，在DunedinPACNI评分较高的参与者中，他们的弗里德脆弱性指数（即与年龄增长相关的能力储备减少及功能衰退相关压力源的敏感度）相对较高，同时他们也反映了自己的整体健康状况不佳。这些现象的出现并非由于早期认知能力的下降，亦非由于阿尔茨海默病的高遗传风险所致。
参与者在患有与年龄相关的慢性疾病的情况下，其DunedinPACNI评分普遍高于未患病者；若参与者同时患有两种或两种以上的慢性疾病，其DunedinPACNI评分则比仅患有一种慢性疾病的参与者要高。
在完成扫描（即建立基线）之后的长时间追踪观察中，长达9.7年的时间跨度里，共有827位UKB研究参与者被记录至少患有一种与年龄增长相关的慢性疾病，这一比例与同期数据保持一致。在基线阶段，DunedinPACNI评分较高的健康个体，在后续阶段更有可能被诊断为慢性衰老相关疾病；在参与者的前10%中，与整体平均水平相比，他们患慢性病的风险提高了18%以上。
考虑到慢性衰老相关疾病患者的死亡率有所增加，研究人员进一步研究了DunedinPACNI评分在基线阶段是否能够预测全因死亡率。研究结果表明，DunedinPACNI评分较高的UKB参与者死亡时间较早，那些排名在前10%的参与者与一般水平相比，死亡风险至少增加了41%。值得注意的是，这种关联并非由早期认知功能下降或阿尔茨海默病的高遗传易感性个体所主导。
综合考虑，这些研究成果揭示了DunedinPACNI在衡量整体健康状态方面的应用价值，同时也能对个体未来可能面临的慢性疾病及死亡风险进行预测。
更多详情，感兴趣的童鞋可以查看原论文。
该研究论文的链接为：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00897-z，请点击访问。
GitHub平台上的项目地址是：https://github.com/etw11/DunedinPACNI，该地址指向了一个名为DunedinPACNI的项目。
参考链接：
该研究指出，该领域的相关文献中并未对这一现象进行深入探讨，而实验数据表明，这一现象的存在具有普遍性，并且对相关领域的发展具有重要意义。同时，研究还发现，该现象的出现与多种因素密切相关，包括但不限于环境条件、物质组成以及相互作用等。此外，研究团队提出了一种新的理论模型，旨在解释这一现象的成因及其潜在影响。
该网站发布了一篇报道，指出2025年7月2日，一项新的研究显示，科学家们发现了一种新的方法，这种方法能够有效地抑制特定类型的癌症细胞的生长。
